本發(fā)明描述了式I的化合物及它們的制備方法，其中R、R和R相同或不同，且表示氫、鹵素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基、或二烷基氨基基團(tuán)；R表示烷基芳基或烷基雜芳基；X表示CH、氧原子或硫原子；n為2或3；包括其單獨(dú)的(R)-和(S)-對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物；并且包括其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。這些化合物具有治療諸如高血壓和慢性心力衰竭的心血管疾病的潛在的有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)。

1.式I化合物：

其中R₁、R₂和R₃相同或不同，且表示氫、鹵素、烷基、硝基、氨基、烷基
羰基氨基、烷基氨基、或二烷基氨基；R₄表示-烷基-芳基；X表示CH₂、氧原子
或硫原子；n為2或3；
其單獨(dú)的(R)-對映異構(gòu)體或(R)和(S)對映異構(gòu)體的混合物；
或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中術(shù)語烷基不論是單獨(dú)使用還是與其它基團(tuán)一起使用，意為烴鏈，其為直
鏈或支鏈，包含1至6個碳原子，任選被芳基、烷氧基、鹵素、烷氧基羰基或羥
基羰基取代；術(shù)語芳基不論是單獨(dú)使用還是與其它基團(tuán)一起使用，意為苯基或萘
基，其任選被烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；術(shù)語鹵素意為氟、氯、溴或碘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R₄表示-CH₂-芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R₄的芳基基團(tuán)是未取代的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R₄的芳基基團(tuán)是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R₁、R₂和R₃中的一個為氫，其余的
為氟。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物由R-對映異構(gòu)體組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其中所述藥用鹽是鹽酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R₄表示-CH₂-芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R₄的芳基基團(tuán)是未取代的。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R₄的芳基基團(tuán)是苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R₁、R₂和R₃中的一個為氫，其余的為
氟。
14.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物由R-對映異構(gòu)體組成。
15.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥用鹽，其中所述藥用鹽是鹽酸鹽。
16.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的單獨(dú)的(R)-對映異構(gòu)體或(R)和
(S)對映異構(gòu)體的混合物以及藥學(xué)上可接受的鹽的方法，在式I中R₄是CH₂-芳基，
所述方法包括：
在還原烷基化的條件下，使式III化合物的單獨(dú)的(R)-對映異構(gòu)體或(R)和(S)
對映異構(gòu)體的混合物，

其中，X、R₁、R₂、R₃和n具有如在權(quán)利要求1中所述的相同含義，
與式IV化合物反應(yīng)；

其中，R₅表示芳基，其中術(shù)語芳基不論是單獨(dú)使用還是與其它基團(tuán)一起使用，
意為苯基或萘基，其任選被烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；術(shù)語鹵素意為氟、
氯、溴或碘。
17.式X化合物：

其(R)對映異構(gòu)體，或(R)和(S)對映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中所述化合物為式X化合物的(R)對映異
構(gòu)體。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的化合物或其藥用鹽，其中所述藥用鹽是鹽酸鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的式X化合物：

其(R)對映異構(gòu)體，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
21.制備權(quán)利要求17、18或20中任一項(xiàng)的式X化合物的方法，其包括：在
還原烷基化反應(yīng)條件下處理(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟-苯并二氫吡喃-3-
基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮和苯甲醛。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述還原烷基化是在還原劑存在下
進(jìn)行的。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的還原劑是氰基硼氫化鈉、三
乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或在氫化催化劑的存在下的氫氣。
24.根據(jù)權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)的方法，其中所述處理是在甲醇和二氯甲
烷的混合物中進(jìn)行的。
25.根據(jù)權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)進(jìn)一步包括純化步
驟。
26.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-15、17-20中任一項(xiàng)
的化合物和藥學(xué)上有效的載體。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含選自一種或多種如
下種類的化合物的化合物：
利尿劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α2-腎上腺素能激動劑、α1-腎上腺素能拮抗
劑、雙重β-和α-腎上腺素能拮抗劑、鈣通道阻斷藥、鉀通道激活劑、抗心律失常
藥、ACE抑制劑、AT1受體拮抗劑、腎素抑制劑、降脂藥、血管肽酶抑制劑、硝
酸酯、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、抗血管緊張素疫苗、血管
舒張藥、磷酸二酯酶抑制劑、強(qiáng)心苷、5-羥色胺拮抗劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、
鈣增敏劑；HMG?CoA還原酶抑制劑；加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心
房鈉尿肽激動劑；螯合劑；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體；胰高血糖素樣肽-1
激動劑；鈉、鉀ATP酶抑制劑；高級糖基化終產(chǎn)物交聯(lián)裂解劑；混合的中性溶酶
/內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑；傷害感受肽受體激動劑；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯
二氮雜激動劑；心肌球蛋白激活劑；糜蛋白酶抑制劑；內(nèi)皮細(xì)胞氧化氮合酶轉(zhuǎn)
錄增強(qiáng)子；和中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑。
28.權(quán)利要求1-15、17-20任一項(xiàng)中的化合物在制備用于治療病癥的藥物中
的用途，在所述病癥中多巴胺羥基化成去甲腎上腺素的減少是具有治療益處的。
29.權(quán)利要求1-15、17-20任一項(xiàng)中的化合物在制備用于治療患有焦慮病癥
的患者的藥物中的用途。
30.權(quán)利要求1-15、17-20任一項(xiàng)中的化合物在制備治療偏頭痛的藥物中的
用途。
31.權(quán)利要求1-15、17-20任一項(xiàng)中的化合物在制備用于治療患有心血管病
癥的患者的藥物中的用途。
32.權(quán)利要求1-15、17-20任一項(xiàng)中的化合物在制備用于治療高血壓、或慢
性或充血性心力衰竭的藥物中的用途。
33.權(quán)利要求1-15、17-20任一項(xiàng)中的化合物在制備用于治療一種或多種以
下疾病的藥物中的用途，所述疾病選自：心絞痛、心律不齊和循環(huán)障礙。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物的用途，其中所述循環(huán)障礙是雷諾氏現(xiàn)象。
35.權(quán)利要求1-15、17-20任一項(xiàng)中的化合物在制備用于抑制多巴胺-β-羥化
酶的藥物中的用途。
36.權(quán)利要求1-15、17-20任一項(xiàng)中的化合物與選自一種或多種以下種類的
化合物的化合物的組合在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于如權(quán)利要求28-35中
任一項(xiàng)所定義的用途：
利尿劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α2-腎上腺素能激動劑、α1-腎上腺素能拮抗
劑、雙重β-和α-腎上腺素能拮抗劑、鈣通道阻斷藥、鉀通道激活劑、抗心律失常
藥、ACE抑制劑、AT1受體拮抗劑、腎素抑制劑、降脂藥、血管肽酶抑制劑、硝
酸酯、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、抗血管緊張素疫苗、血管
舒張藥、磷酸二酯酶抑制劑、強(qiáng)心苷、5-羥色胺拮抗劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、
鈣增敏劑；HMG?CoA還原酶抑制劑；加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心
房鈉尿肽激動劑；螯合劑；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體；胰高血糖素樣肽-1
激動劑；鈉、鉀ATP酶抑制劑；高級糖基化終產(chǎn)物交聯(lián)裂解劑；混合的中性溶酶
/內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑；傷害感受肽受體激動劑；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯
二氮雜激動劑；心肌球蛋白激活劑；糜蛋白酶抑制劑；內(nèi)皮細(xì)胞氧化氮合酶轉(zhuǎn)
錄增強(qiáng)子；和中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中選自所列種類的化合物的一種或多
種化合物是與權(quán)利要求1-15、17-20任一項(xiàng)中的化合物同時(shí)給藥的。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中選自所列種類的化合物的一種或多
種化合物是與權(quán)利要求1-15、17-20任一項(xiàng)中的化合物順序給藥的。