本發(fā)明提供了新的嘧啶衍生物及其藥物組合物以及使用這類化合物的方法。例如，本發(fā)明的嘧啶衍生物可用于治療、改善或預(yù)防對(duì)抑制間變性淋巴瘤激酶(ALK)活性、c-ros致癌基因(ROS)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1R)和/或胰島素受體(InsR)或其組合有響應(yīng)的病癥。

1.式(1)化合物或其生理可接受的鹽：

其中：
R¹和R²是H；
R³是鹵素；
R⁴是H；
或者R³和R⁴與它們所連接的碳原子一起可形成含有1-3個(gè)N雜原子
并且任選地被1-2個(gè)R¹⁰基團(tuán)取代的5-6元環(huán)，其中R¹⁰是鹵素、C_1-6烷基、
苯基或NR₂；
R⁵是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；
R⁷是S(O)_0-2R¹⁹或S(O)₂NRR²⁰；其中R¹⁹和R²⁰彼此獨(dú)立地是C_1-6烷
基或鹵素取代的C_1-6烷基；或R²⁰是H；
R⁹是-L-CR(OR¹⁷)-C_tF_(2t+1)，其中t是1-3；-L-S(O)₂R¹⁸、
-L-S(O)₂NRR¹⁷、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R¹⁷)、-L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR¹⁷或選
自式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán)：

其中R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶彼此獨(dú)立地選自H或C_1-6烷基；
或R¹¹和R¹²、R¹²和R¹⁵、R¹⁵和R¹⁶、R¹³和R¹⁴或R¹³和R¹⁵與它們所連
接的碳和/或氮原子一起可形成3-7元飽和或不飽和的環(huán)，該環(huán)任選地含有
最多3個(gè)選自N和O的雜原子；
L是(CR₂)_1-4或鍵；
各R和R¹⁷彼此獨(dú)立地是H或C_1-6烷基；
R¹⁸是C_1-6烷基；并且
p是2-4。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式(3)化合物：

其中R³是鹵素；
R⁴是H；
或者R³和R⁴與它們所連接的碳原子一起可形成含有1-3個(gè)N雜原子
并且任選地被1-2個(gè)R¹⁰基團(tuán)取代的5-6元環(huán)；
R^5a和R^5b彼此獨(dú)立地是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；
R⁷是S(O)_0-2R¹⁹；
并且
R¹、R²、R⁹、R¹⁰和R¹⁹如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R^5a是甲氧基或異丙氧基；并且
R^5b是甲基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式(3A)、(3B)、
(3C)或(3D)的化合物：

其中R^5a是甲氧基或異丙氧基；
R^5b是甲基；
R^10b、R^10f和R^10h彼此獨(dú)立地是H或C_1-6烷基；
R^10e是H；
R^10a、R^10c、R^10d和R^10g彼此獨(dú)立地是H、鹵素、C_1-6烷基、NR₂或
苯基；并且
R¹、R²、R⁷、R⁹和R如權(quán)利要求1所定義。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物選自下列化合物：








6.式(4)或(5)的化合物或其生理可接受的鹽：

其中：
Z是NR^9a或O；
R¹和R²是H；
R³和R⁴與它們所連接的碳原子一起形成選自下組的環(huán)
和
R^5a和R^5b彼此獨(dú)立地是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；
R⁷是S(O)_0-2R¹⁹或S(O)₂NRR²⁰；其中R¹⁹和R²⁰彼此獨(dú)立地是C_1-6烷
基或鹵素取代的C_1-6烷基；或R²⁰是H；
各R^9a彼此獨(dú)立地是H、C_1-6烷基、-(CR₂)_p-OR¹⁷、-L-C(O)-R¹⁷、
-C(O)O-R¹⁷或-L-C(O)-NRR¹⁷；其中R和R¹⁷與NRR¹⁷中的N一起可形成
任選地含有O或S的5-6元環(huán)；
L是(CR₂)_1-4或鍵；
R¹⁷是H、芐基、任選地被鹵素取代的C_1-6烷基或任選地被C_1-6烷基
或鹵素取代的C_3-7環(huán)烷基；
R²¹、R²²、R²⁴、R²⁷和R²⁹彼此獨(dú)立地是H或C_1-6烷基；
R²³、R²⁵、R²⁶和R²⁸彼此獨(dú)立地是H、C_1-6烷基、NR₂或鹵素；
各R是H或C_1-6烷基；
p是2-4；
并且
條件是R²²和R²³不都是H；R²⁴、R²⁵和R²⁶不都是H；并且R²⁷和R²⁸
不都是H。
7.選自下列的化合物：








8.權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述的化合物是式(5)化合物并且
R^9a是H或C_1-6烷基。
9.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合
物和生理可接受的載體。
10.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物任選地聯(lián)合第二種治療劑在制備
用于治療由間變性淋巴瘤激酶所介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途，其中所述病
癥是自身免疫疾病、移植疾病、感染性疾病或細(xì)胞增殖性病癥。
11.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物任選地聯(lián)合第二種治療劑在制備
用于治療細(xì)胞增殖性病癥的藥物中的用途，其中所述細(xì)胞增殖性病癥是多
發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、肉瘤、肝細(xì)胞瘤、
胃腸道基質(zhì)腫瘤或乳房、腎、前列腺、結(jié)直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、肺、
子宮、呼吸道、腦、消化道、泌尿道、眼睛、肝臟、皮膚、頭和頸或甲狀
旁腺的固體腫瘤。
12.權(quán)利要求11所述的用途，其中所述細(xì)胞增殖性病癥是骨肉瘤、
滑膜肉瘤或尤文氏肉瘤。
13.權(quán)利要求10的用途，其中所述的第二種治療劑是化療劑。
14.合成式(6)化合物或其可藥用鹽的方法

其中W是含1-3個(gè)氮原子的5-6元環(huán)；
R⁵是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；
R¹⁹是C_1-6烷基；
該方法包括：a)將式(6a)的試劑與式(6b)的試劑或其可藥用鹽

在足以形成式(6c)的中間體的條件下相接觸；

b)將所述的式(6c)的中間體與氧化劑相接觸以形成式(6d)的中間體；

其中X¹和X²是離去基；然后
c)將所述的式(6d)的中間體與式(6e)的試劑或其可藥用鹽

在足以形成式(6)化合物或其可藥用鹽的條件下相接觸。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述的式(6)化合物是式(6f)、(6g)、(6h)
或(6i)化合物：

其中R^5a是甲氧基或異丙氧基；
R^5b是甲基；
R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e、R^10f、R^10g和R^10h彼此獨(dú)立地是H；
并且
各R¹⁹如權(quán)利要求14所定義。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述的式(6e)的試劑通過下列方法合成：
i)將式(7)的試劑與烷基化劑相接觸以形成式(8)的中間體，

ii)將所述的式(8)的中間體還原以形成式(6e)的試劑；
其中R⁵和R¹⁹如權(quán)利要求14所定義。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述的烷基化劑是對(duì)甲苯磺酸甲酯。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述的式(8)的中間體通過氫化還原。